CRS防控策略，更安全的CAR-T细胞研究方向丨医麦黑科技
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细胞因子释放综合征(CRS)，也就是常说的细胞因子风暴，是CAR-T疗法的一个常见急性副作用。事实上，FDA在批准CAR-T细胞产品上市的同时，将CRS列为了黑框警告。
根据吉利德/Kite在2019年公布Yescarta的真实世界数据中，96％的患者经历了CRS，16％（17例）患者经历≥3级CRS，2例患者(2％)死于CRS；58例(76％)患者在接受治疗后出现NT，39％（29例）患者经历≥3级NT，并导致1例死亡。
CRS的发生机制一直被认为与多种细胞因子的血清水平升高有关，由T细胞活化和随后细胞因子释放以及其它免疫细胞的募集和激活引起的一系列炎症症状。这些细胞因子包括白细胞介素（IL）-6、干扰素（IFN）-γ、IL-10和IL-2，并且可以由CAR-T直接产生或由其它细胞如单核细胞/巨噬细胞产生，以响应CAR-T产生的细胞因子。
提高CAR-T安全性的策略
可以说，毒副作用目前是阻碍CAR-T细胞治疗发展的最大障碍之一，因为毒副作用阻碍了增加CAR-T细胞抗癌功效——诸如施用更高细胞剂量或增强T细胞活性的方法可能导致更严重的毒性。
为此，想办法如何降低CAR-T的毒副作用，提高其安全性，从而扩大CAR-T的可及性，就成了业内人士最关心的问题之一。尽管FDA的批准条例中有着关于CRS的标准管理手段，但是CRS等一系列的毒副作用还是限制CAR-T细胞发展的一大因素。
▲ 图片来源：nature
同时，由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者，国内外七家机构共同完成的文章中，提出CAR-T细胞治疗白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）所引起CRS的机制是不同的，并提出针对不同的肿瘤类型和CAR-T治疗阶段，对CRS的管理要进行细分化。该文章发表在Nature旗下杂志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)上。
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因此，从CAR-T细胞本身出发，研究如何降低CAR-T细胞毒副作用是很有必要的。目前，研究人员已经提出多种策略以改进CAR-T的安全性，例如双/多靶点CAR-T、基因改造CAR-T、安全开关CAR-T、对CAR进行结构的调整优化等等。
双靶点CAR-T
双靶点CAR-T能够识别两种抗原，能够降低CAR-T细胞的毒副作用，提高疗效和安全性，并且还能够减少因单一抗原丢失而引起的肿瘤复发。
例如Autolus Therapeutics的D19/CD22 CAR-T候选产品AUTO3，该公司在ESMO 2020公布了该CAR-T细胞的临床试验数据，数据显示：AUTO3具有良好的安全性，没有≥3级CRS，神经毒性（NT）发生率较低；具有积极的疗效，客观缓解率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为54%；且达到CR的患者中93%未复发。
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同时国内不少公司/团队都在开发双特异性的CAR-T细胞治疗，例如中国人民解放军总医院的韩为东团队、华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡豫教授和梅恒教授团队、亘喜生物、苏州大学附属第一医院/优卡迪等等。
在ASCO 2020会议上，韩为东团队报告了串联CD19/20 CAR工程改造的T细胞（CD19/20 TanCAR T细胞）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的 1/2 期临床试验数据。CD19/20 TanCAR T细胞是一款CD19和CD20串联表达于T细胞表面的CAR-T细胞疗法（自体），与 CD137 和CD3ζ 信号域相结合。
数据截止至2020年1月31日，对74例可评估的患者进行了随访，中位时间为13.5个月，62例 (84%) 获得了客观缓解，55例 (74%) 获得了完全缓解；中位PFS和OS未达到。
安全性方面：62例患者 (71%) 经历CRS，61%为1级或2级，10%≥3级。2例患者 (2%) 发生了3级CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。3起治疗相关死亡事件（2起为肺部感染，1起为肺泡内CAR-T细胞沉积）。
结果表明：该CAR-T细胞疗法在CRS和CRES可控的情况下，诱导了强大而持久的抗肿瘤反应。
除了CD19/20 CAR-T，韩为东团队还在研究CD19/22 CAR-T，目前公布的临床数据也显示CD19/22 CAR-T拥有良好的持久性。
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10月23日，由仁医界、医麦客传媒主办的2020首届基因与细胞治疗医学峰会月，将邀请韩为东主任担任大会主席，并在大会上就CAR-T细胞的CRS防控做演讲报告，精彩不容错过！大会还将邀请国内9名专家就当前基因与细胞治疗临床研究进展和热点话题进行线上交流探讨。点击文末“阅读原文”，免费报名参与！
基因改造CAR-T
日前，CRISPR/Cas9基因编辑技术荣获诺贝尔奖，也足以说明基因编辑在当下是非常热门的研究领域，有不少的研究者将基因编辑也应用在CAR-T细胞治疗上，以求得到优化的CAR-T细胞。
基因编辑技术可以实现外源基因的靶向插入或内源基因的定向敲除，提高免疫细胞的活性和增殖能力，进而改善免疫细胞疗法的有效性和安全性。并且在现有的研究报告中，已经初步证明基因编辑T细胞的安全性和可行性，在临床应用方面，监管部门也为这一技术大开绿灯，目前国内国外有许多关于基因编辑CAR-T疗法的试验。
例如Allogene的同种异体CAR-T产品ALLO-501，ALLO-501是一种基因修饰的抗CD19 CAR-T细胞产品，其中的TCRα恒定基因被破坏，以减少移植物抗宿主病（GvHD）的风险，而其CD52基因被破坏以允许使用CD52单抗ALLO-647 ，用于选择性和延长宿主的淋巴细胞清除。
在ASCO 2020上，Allogene公司公布了ALLO-501的试验数据，显示ALLO-501具有积极的安全性和有效性。
▲ 图片来源：Allogene官网
安全性方面，CRS发生在32％的患者中，严重程度主要为轻度至中度，可以通过标准方案进行处理，所有事件最多可以在7天内解决。4名患者（18％）经历了SAE，均获得了解决。
有效性方面，22名患者中有19名接受了至少一个月的评估，总缓解率（ORR）为63％，完全反应（CR）率为37％。其中位随访时间为3.8个月，到数据截止时间，12例有反应的患者中有9例（75％）持续缓解。
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安全开关CAR-T
CAR-T装上“安全开关”，在人为可控下进行治疗，且在不良反应发生前及时踩刹车，是目前较为流行的一种CAR-T治疗相关毒性的预防策略。也有不少公司正在研发携带安全开关的CAR-T细胞，例如Bellicum、Cellectis、Autolus Therapeutics、Poseida Therapeutics、Ziopharm Oncology以及Precigen等。
其中，Bellicum是这方面的领导者之一，值得一提的是，该公司还成功开发了“双安全开关”的CAR-T细胞。2020年6月，该公司“双开关”Her2 CAR-T疗法BPX-603的IND申请获得美国FDA的批准。BPX-603是该公司首款双开关GoCAR-T®候选产品，同时结合了共刺激MyD88/CD40的激活开关和CaspaCIDe®安全开关。
Bellicum于2019年发表的研究论文 Two-Dimensional Regulation of CAR-T Cell Therapy with Orthogonal Switches 中，Bellicum初步证实了这种新颖的、可调节的双开关系统可以以药物依赖性方式促进CAR-T细胞扩增并且延长持久性，同时提供了安全开关以减轻毒性。
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对CAR进行结构的调整优化
2019年，美国南加州大学(USC)、北京马力喏公司与北京大学的研究人员合作设计了一种新型的CAR分子——CD19-BBz(86) CAR，并将这种CD19-BBz(86) CAR-T细胞应用于难治性淋巴瘤患者中，研究结果显示：该CAR-T细胞具有积极的安全性和有效性。该研究发表于Nature Medicine上，本文通讯作者为美国南加州大学的陈思毅教授以及北京大学肿瘤医院淋巴瘤专家朱军教授。
▲ 每名患者的具体特征（图片来源：Nature Medicine）
安全性方面：在25名接受治疗的患者中没有观察到大于1级的CRS；在全部接受治疗的患者中均未观察到神经毒性。没有研究参与者需要药物治疗来缓解轻微的副作用(1级CRS)。没有患者出现剂量限制性毒性(DLT)，并且在该试验中未达到最大耐受剂量(MTD)。大多数患者发生细胞毒性淋巴细胞化疗预期的毒性，包括骨髓抑制。
有效性方面：尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性，但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解。
10月23日，由仁医界、医麦客传媒主办的2020首届基因与细胞治疗医学峰会月，将邀请北京大学肿瘤医院淋巴瘤专家朱军教授作为特邀演讲嘉宾，为大家带来《抗CD19 CAR分子改造减少细胞因子释放综合征和神经毒性》的精彩演讲！点击文末“阅读原文”，免费报名参与！
金秋十月，月桂飘香。由仁医界、医麦客传媒主办的2020首届基因与细胞治疗医学峰会月将于10月23日在线上举行。我们特邀请国内10位参与开展细胞与基因治疗研究的权威专家，就当前基因与细胞治疗临床研究进展和热点话题在线上进行交流探讨，请他们分享在细胞与基因治疗临床研究的成果和经验，并展望未来临床应用趋势。
参考资料：
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